Ácidos biliares y pulmón: expectativas a tener en cuenta en la Covid-19 (III)

Los ácidos biliares son moléculas de señalización que mantienen la tolerancia inmunitaria, su descontrol amplifica la respuesta inflamatoria desde el sistema hepato-intestinal hacia otros órganos como el pulmón. Tercera parte de este estudio publicado en la Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas.

La disfunción hepática afecta estructuras anatomofuncionales de varios órganos e incrementa el riesgo de mortalidad por la citotoxicidad de los ácidos biliares. Para describir las posibles evidencias biomoleculares que pudieran respaldar a los ácidos biliares agentes proinflamatorios de las complicaciones respiratorias en la Covid-19, se presenta una revisión sistemática y crítica de lo publicado entre 1946-2021, sobre las acciones toxicas de los ácidos biliares en condiciones suprafisiológicas sobre el tejido alveolar.

Esto pudiera constituir el fundamento teórico que asocia la disfunción hepato-intestinal-ácidos biliares- daño alveolar en la Covid-19, y permitiría la hipótesis de considerar a los ácidos biliares constituyentes de un eje que transversaliza el proceso de la Covid-19, al participar activamente en sus estadios clínicos, y por ende ser agentes metabolomicos que amplifican o perpetúan la respuesta inflamatoria creada por el SARS-CoV2. Se recomiendan estudios clínicos para su confirmación en el progreso del síndrome de dificultad respiratoria aguda.

DESARROLLO

Ácidos biliares y citotoxidad pulmonar (I)

Existen evidencias que en condiciones no fisiológicas como en la EPOC, diversos agentes metabólicos amplifican la secuencia inflamatoria y dañan el tejido pulmonar. Uno de estos agentes son los ácidos biliares.

La participación de los ácidos biliares hidrófobos, conjugados o no, en el proceso inflamatorio del aparato respiratorio en la actualidad se patentiza por la presencia de los receptores nucleares de ácidos biliares en células alveolares, macrófagos, fibroblastos y leucocitos. De esta forma, al interactuar los ácidos biliares como ligandos endógenos sobre los, receptores expresan su acción de control del sistema inmunitario ó antinflamatorio o de descontrol ó acción proinflamatoria.

Investigaciones in vivo e in vitro reportan que las hepatopatías crónicas compensadas, con microbiota intestinal normal, cursan con niveles séricos altos de ácidos biliares hidrofílicos, conjugados con taurina, que actúan como agonista de los receptores farnesoide X y del factor de crecimiento epidérmico 5 (TGR5).

De esta forma, los ácidos biliares controlan y remodelan significativamente la respuesta inflamatoria-inmunitaria, la tormenta de citocinas, la metaplasia mucinosa, la transición epitelio-mesenquimatosa, la síntesis de ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la hiperreactividad orgánica, como ocurre en las EPOC compensadas asociadas a hepatopatías.

En las hepatopatías descompensadas y la colestasis, existe un descontrol del destino final metabólico del colesterol, de la homeostasis de los ácidos biliares y la disbiosis. Todo ello favorece la elevación de los niveles séricos de ácidos biliares hidrófobos, secundarios, conjugados a glicina originados en la luz intestinal que una vez reabsorbidos en el íleon terminal, pasan a la circulación enterohepática con un incremento de la circulación sanguínea y linfática de los ácidos biliares.

Por esta vía, los ácidos biliares hidrófobos, secundarios, conjugados con glicina se distribuyen por el organismo, alcanzan las células epiteliales de diversos órganos, entre ellos, los neumocitos tipo II, macrófagos y linfocitos del pulmón, sobresaturando los receptores y ejercen sus acciones de detergente sobre los lípidos de las membranas del neumocitos tipo II, proinflamatoria originando tormenta de citocinas, de eucosanoides y activación del sistema del complemento, etc., y antagonistas, originando necrosis o lisis de los neumocitos, proporcionando el paso hacia el espacio alveolar de proteínas plasmáticas, la pérdida e inactivación de la síntesis del surfactante pulmonar, lo cual se expresa en la clínica como síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Estudios biomoleculares han identificado y refuerzan la acción de la enzima fosforilasa A2 en la síntesis del surfactante pulmonar en los neumocitos tipo II. La enzima fosforilasa A2 interactúa con los ácidos biliares hidrófobos secundarios, invierte su acción y disminuyen la síntesis de surfactante.

De esta forma se enfatiza que los ácidos biliares favorecen al colapso del tejido pulmonar. Los ácidos biliares en los neumocitos tipo II también inducen la síntesis del factor de crecimiento transformante β1 (en inglés TGF-β1) y del tejido conectivo 2 (en inglés TGF-CCN2), los cuales incrementan la proliferación de fibroblastos y la liberación de agentes pro inflamatorios, que exacerban el daño pulmonar y la fibrosis alveolar.

En los procesos respiratorios crónicos se ha reportado que el ácido quenodesoxicólico no conjugado, al interactuar con los neumocitos tipo II, estimula la producción de citocina IL- 8, amplifica la inflamación neutrofílica y disminuye la acción tensoactiva del surfactante pulmonar, expresado en disfunción pulmonar, lo que es favorecido por la proteólisis, fibrosis y retardo del remodelado del tejido alveolar, que se corresponde con los cambios histopatológicos descritos en los procesos respiratorios en neonatos y ancianos.

En resumen, los niveles séricos altos de ácidos biliares, hidrófobos, secundarios, conjugados a glicina, se asocian al síndrome de dificultad respiratoria aguda.